Πολλοί από όσους τον υποστήριζαν συνελήφθησαν και φυλακίστηκαν στη Χαλκηδόνα και άλλοι συλλαμβάνονταν και πιέζονταν να αποκηρύξουν τον Άγιο. Οι αντιχρυσοστομικοί επίσκοποι γρήγορα χειροτόνησαν ως επίσκοπο στην Κωνσταντινούπολη τον πρεσβύτερο Αρσάκιο, ευλαβή αλλά απαίδευτο και άπραγο γέροντα. Αυτός έμεινε στον πατριαρχικό θρόνο από τις 27 Ιουνίου μέχρι τις 11 Νοεμβρίου του 405. Τον Μάρτιο του 406 τον διαδέχθηκε ο σκληρός διώκτης του Αγίου, Αττικός.
Πηγή : Διακόνημα
Τον Ιούλιο του 406 ο αυτοκράτορας Αρκάδιος όρισε την Κουκουσό της Αρμενίας, ως τόπο εξορίας του Αγίου. Η απόσταση από τη Νίκαια είναι περισσότερο από 700 χιλιόμετρα.
Κατά την περίοδο που βρισκόταν στη Νίκαια ο Άγιος ανέκτησε κάπως τις δυνάμεις του και ασχολήθηκε με την ιεραποστολή στη Φοινίκη, στην Αραβία και την Κύπρο ενισχύοντάς την με χρήματα αλλά κυρίως με δοκιμασμένους και ικανούς ιερείς. Παράλληλα, ενδιαφέρθηκε για την ιεραποστολή στην Περσία και έκανε προσπάθειες για τον εκχριστιανισμό των Γότθων.

Η πορεία του θα ήταν προς τα ανατολικά και νότια. Θα περνούσε από την Άγκυρα και θα έφτανε μέχρι την Καισάρεια. Από εκεί θα κατηφόριζε προς τα βουνά της Ισαυρίας, μέχρι την Κουκουσό. Κατά τη διάρκεια του ταξιδιού, πέρα από τον κόπο και τις κακουχίες, ευτυχώς πολλοί ήταν αυτοί που έδειχναν την αγάπη τους προς τον Άγιο.
Όσο έμπαιναν προς το εσωτερικό της Μικράς Ασίας οι συνθήκες επιδεινώνονταν. Μεγάλο υψόμετρο, καύσωνας την ημέρα, δριμύ ψύχος τη νύκτα, πολύωρη πεζοπορία. Θλίψη τον περίμενε στην Άγκυρα όπου ο επίσκοπος Λεόντιος τον υποδέχθηκε εχθρικά.
Η κατάσταση έγινε τραγική μέχρι την Καισάρεια, καθώς πέρα από τις κακουχίες τον Άγιο βασάνιζε υψηλός πυρετός. Αν και διαδιδόταν ότι ο επίσκοπος της πόλεως Φαρέτριος τον περίμενε με χαρά η πραγματικότητα ήταν εντελώς διαφορετική. Πολλοί, όμως, ήταν αυτοί που τον υποδέχθηκαν με αγάπη όταν έφτασε στην πόλη τους ημιθανής.
Η στάση του επισκόπου, ο οποίος τον αγνόησε επιδεικτικά, τον ανάγκασε να καταλύσει στο άκρον της πόλεως σε κάποιο σπίτι που του παραχώρησαν. Εκεί δέχθηκε τις φροντίδες ικανών ιατρών και ανέλαβε κάπως δυνάμεις. Παρέμενε κλινήρης, αλλά οι επιθέσεις κακόβουλων και φανατικών, που υποκινούνταν από τον επ. Φαρέτριο, δεν τον άφηναν στιγμή ήσυχο, καθώς πολλοί από αυτούς έμπαιναν ακόμη και στο κατάλυμά του για να τον απειλήσουν ώστε να φύγει από την πόλη τους.
Τελικά, παρά τους κινδύνους των ληστών της περιοχής, αποφάσισε να φύγει. Ο Φαρέτριος όμως και πάλι έστειλε τον πρεσβύτερο Ευήθιο, ο οποίος πήγε στο κατάλυμα του Αγίου έξω πλέον από την πόλη και τον ανάγκασε να εγκαταλείψει την περιοχή την ίδια ώρα, μεσάνυκτα, χωρίς σελήνη. Η περιοχή της Καισάρειας είχε υψόμετρο μεγαλύτερο από 1.100 μέτρα, ενώ σε κάποια σημεία ξεπερνούσε τα 1.300.
Με πολλή δυσκολία σηκώθηκε. Τον υποβάσταζαν και άρχισε η φοβερή πεζοπορία σε δρόμο ανώμαλο, στην περιοχή του δύσβατου και φοβερού Ταύρου. Η πορεία του υπήρξε μαρτυρική, αλλά επιτέλους, στις 20 Σεπτεμβρίου, έφθασε στην Κουκουσό. Το ταξίδι των 700 περίπου χιλιομέτρων είχε διαρκέσει 70 ημέρες.
Ευτυχώς, με τη χάρη του Θεού στην Κουκουσό τον υποδέχθηκαν με αγάπη και τον φρόντισαν καλά. Μάλιστα, ο ευγενής γαιοκτήμονας Διόσκορος του προσέφερε το σπίτι του για διαμονή.
Ο Άγιος, απλός και ταπεινός, σημειώνει στις επιστολές του ότι ήταν χίλιες φορές πιο ευχαριστημένος στον τόπο της εξορίας από την μαρτυρική πεζοπορία. Με αυτόν τον τρόπο ήθελε να αποφύγει την σχεδιαζόμενη αλλαγή του τόπου εξορίας.
Κατά την παραμονή του εκεί δεν σταμάτησε να δέχεται φίλους, πιστούς, κληρικούς και λαϊκούς, από τα γύρω μέρη, αλλά και την πατρίδα του την Αντιόχεια, η οποία βρισκόταν σε απόσταση 250 περίπου χιλιομέτρων.
Μέχρι την έλευση του χειμώνα δεν σταμάτησε να φροντίζει τους πάντες, να παρηγορεί τους φίλους του στην Κωνσταντινούπολη και να μεριμνά για την ιεραποστολή. Με την έναρξη της περιόδου του ψύχους οι αρρώστιες επανήλθαν, πυρετός, εμετοί, στομαχόπονοι, κεφαλαλγίες και αϋπνίες.
Παρά την κατάσταση αυτή δεν σταμάτησε να ζητεί με επιστολές, σε ανατολή και δύση, να αντιμετωπιστούν τα προβλήματα που είχε δημιουργήσει η αντίθετή του ομάδα με σύγκληση Μεγάλης Συνόδου, η οποία θα έπαιρνε μία θέση βασισμένη στην ορθή κρίση και όχι στα πάθη και τις προσωπικές εχθρότητες.
Κατά τη διάρκεια της εξορίας του (από το καλοκαίρι του 406 μέχρι το καλοκαίρι του 407) έγραψε περίπου 240 επιστολές παρά τις τραγικές συνθήκες που αντιμετώπιζε. Σε αυτές περιλαμβάνονταν επιστολές παρηγοριάς, στήριξης, συμβουλευτικές. Σε αυτές διηγείται τις ταλαιπωρίες του και με ανακούφιση δεν σταματά να γράφει το περίφημο «Δόξα τῷ Θεῷ πάντων ἕνεκεν»
Μάλιστα, στην Κουκουσό, συνέταξε και δύο έργα στα οποία υποστηρίζει ότι οι δυσκολίες είναι μία άριστη αφορμή που δίνεται στον καθένα μας για πνευματική πρόοδο.
Παρά την απομόνωσή του οι εχθροί του δεν ησύχαζαν. Τα νέα από τα προβλήματά του τους ευχαριστούσαν, αλλά η αγάπη που του έδειχναν οι πιστοί, όπου κι αν πήγαινε, τους τρόμαζε και πολλαπλασίαζε το μίσος τους.
Ο Ρώμης Ιννοκέντιος επέμενε για Οικουμενική Σύνοδο που θα επανεξέταζε το θέμα του Αγίου. Ο αυτοκράτορας Αρκάδιος, όμως, υπέγραψε διάταγμα που άλλαζε τον τόπο εξορίας του στην Πιτυούντα, την περιοχή μιας βάρβαρης φυλής, των Τζάνων, στους πρόποδες του Καυκάσου, στην περιοχή της σημερινής Αμπχαζίας. Εκεί δεν θα μπορούσαν να τον βρουν και να επικοινωνήσουν μαζί του οι φίλοι και θαυμαστές του.
Βέβαια, κρυφή ελπίδα των εμπνευστών αυτής της μετακίνησης ήταν να πεθάνει ο Άγιος κατά το ταξίδι των 1.500 χιλιομέτρων περίπου, το οποίο θα πραγματοποιούνταν σε τραγικές συνθήκες, με βορειοανατολική κατεύθυνση και όλο σχεδόν επάνω σε βουνά.
Η διαταγή της μετακινήσεώς του έφτασε στην Κουκουσό το καλοκαίρι του 407 και η συνοδεία ξεκίνησε στις 25 Αυγούστου. Την αποτελούσαν ο Άγιος και δύο φρουροί στρατιώτες. Ο ένας φρουρός μάλιστα φερόταν στον Άγιο με ιδιαίτερη σκληρότητα, αφού θα είχε μεγαλύτερη αμοιβή αν ο κρατούμενος πέθαινε στο δρόμο.
Από αυτό το κομμάτι την ζωής του δεν έχουμε κάποια επιστολή του.
Πορεύθηκαν προς τη Σεβάστεια (Σιβάς 1.400 μ. υψόμετρο) ώστε μέσω Κομάνων και Αμάσειας να φθάσουν στην Αμισό (Σαμψούντα). Από εκεί θα έπαιρναν καράβι. Παρά την κατεστραμμένη υγεία του έπρεπε να βαδίζει περίπου 20 χιλιόμετρα την ημέρα. Συχνά βάδιζε μέσα στη βροχή, ακάλυπτος. Σύντομα άρχισαν και πάλι ρίγη, πυρετοί και πονοκέφαλοι.
Οι στρατιώτες δεν του επέτρεπαν να αναπαυθεί ή να δεχθεί οποιαδήποτε περίθαλψη. Στις 12 Σεπτεμβρίου έφτασαν στην Δαζιμώνα (Kaz Ova). Την επομένη ξεκίνησαν για τα Κόμανα που τότε ήταν μεγάλη πόλη, αλλά τα παρέκαμψαν για να μην ανακουφιστεί έστω για λίγο ο Άγιος.
Διανυκτέρευσαν στον προσκυνηματικό ναό του Αγίου μάρτυρα Βασιλίσκου που βρισκόταν 8 χιλιόμετρα μετά τα Κόμανα. Η κατάσταση του Αγίου ήταν απελπιστική. Το βράδυ εμφανίστηκε ο μ. Βασιλίσκος και του έδωσε κουράγιο λέγοντάς του ότι την επομένη θα ήταν μαζί.
Μόλις ξημέρωσε ο Άγιος ζήτησε από τους φρουρούς του να μην ξεκινήσουν ή τουλάχιστον να ξεκινήσουν κατά το μεσημέρι ώστε να προλάβει λίγο να αναπαυθεί και να μειωθεί το ψύχος της νύκτας, αλλά εκείνοι τον έσυραν στο δρόμο και τον υποχρέωσαν να βαδίσει προς την Νεοκαισάρεια.
Μετά από 5 περίπου χλ. οι φρουροί πείσθηκαν ότι ο Άγιος δεν μπορούσε να κάνει ούτε βήμα παραπάνω και τον βοήθησαν να επιστρέψει στο ναό.
Ζήτησε από τον πρεσβύτερο του ναού να του αλλάξει ενδύματα, μοίρασε τα λιγοστά του υπάρχοντα, κοινώνησε, προσευχήθηκε, είπε το «Δόξα τῷ Θεῷ πάντων ἕνεκεν» προσθέτοντας το «Ἀμήν» και παρέδωσε το πνεύμα του στις 14 Σεπτεμβρίου του έτους 407.
Ενταφιάστηκε στον ναό του μ. Βασιλίσκου.
Επί Πρόκλου, τα λείψανά του επανήλθαν στην Κωνσταντινούπολη στις 27 Ιανουαρίου 438 και τα τοποθέτησαν στο ναό των Αγίων Αποστόλων με εξαιρετικές τιμές.
Συντομευμένη περιγραφή από το βιβλίο «Άγιος Ιωάννης ο Χρυσόστομος» (τόμος Α΄, εκδ. Αποστολική Διακονία) του αειμνήστου Καθηγητού Στυλιανού Παπαδοπούλου.